Alzheimer é a doença neurodegenerativa mais frequente da espécie humana, conhecida por causar problemas na memória. Nos estágios avançados, impede a pessoa de exercer suas atividades diárias, se comunicar e reconhecer os outros. Mas como fazer o diagnóstico? Como prevenir?

 

Nesta data em que é lembrado o Dia Mundial da Doença de Alzheimer, você vai conferir essas e outras questões no artigo do médico neurologista e professor adjunto da Faculdade Suprema, Dr. Marcos Moreira. Publicado no portal Medicina Atual, o texto informa sobre as principais tópicos da enfermidade e formas de tratamento.

 

Apesar de comum, disfunções como Alzheimer têm ganho espaço nas pesquisas acadêmicas e nas provas de Residência. Se você é médico ou estudante de Medicina e se interessa por Neurologia e Neurocirurgia, não pode deixar essa oportunidade passar.

 

Introdução

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva com grande relevância epidemiológica e significante impacto social. É a causa mais comum de comprometimento cognitivo ou demência em indivíduos com mais de 65 anos e, com o aumento da longevidade, é prevista uma pandemia mundial de comprometimento cognitivo associado à DA.

 

A DA tem uma prevalência de cerca de 5% em indivíduos acima de 65 anos e de até 30% naqueles com mais de 85 anos. Cerca de 5% dos pacientes com DA apresentam sintomas antes dos 65 anos, o que é, convencionalmente, denominado de DA de início precoce. A DA é a sexta causa de morte nos Estados Unidos e a única entre as 10 principais causas que ainda está aumentando significativamente. A expectativa média de vida do paciente com DA, após o início dos sintomas, tende a ser de 10 a 12 anos. A DA se desenvolve como resultado de múltiplos fatores, e não de uma única causa. O Quadro 1 apresenta os principais fatores de risco para a DA e outras demências.

 

A DA é uma proteinopatia dupla de padrão generalizado, mas regionalmente específico, de placas beta-amiloides (Aß) neuríticas e difusas intraparenquimatosas e emaranhados neurofibrilares inicialmente intracitoplasmáticos, depois extracelulares, com perda sináptica, perda neuronal e gliose. Emaranhados neurofibrilares consistem em depósitos intracelulares (depois extracelulares) de proteína tau hiperfosforilada, uma proteína estabilizadora de microtúbulos. As alterações patológicas relacionadas à DA, de modo geral, coexistem com uma ou mais patologias, particularmente lesão cerebral isquêmica vascular e demência com corpos de Lewy.

 

A genética da DA é complexa e parcialmente compreendida. O risco de DA atribuível a fatores genéticos é estimado em 70%. A DA autossômica dominante familiar é rara (<1% dos casos), geralmente, se manifesta na DA de início precoce (<4% dos pacientes com DA) e é causada por mutações na presenilina 1, proteína precursora de amiloide ou presenilina 2. A DA de início tardio ou esporádica (idade de início ≥65 anos) é mais comum, sendo identificadas mais de 20 variações genéticas que contribuem para aumentar ou diminuir o risco de DA. O principal gene de risco ou suscetibilidade na DA esporádica envolve a apolipoproteína-E (APOE). Os alelos APOE-ε4 estão associados à deposição acelerada de Aß, início precoce e maior risco de desenvolver sintomas de DA. No entanto, não é recomendado fazer a genotipagem de APOE-????4 na prática clínica em pacientes com demência ou mesmo em pessoas que queiram saber seu risco de desenvolver DA no futuro. Sabe-se que até 75% das pessoas com um alelo ε4 não desenvolvem DA, e até 50% das pessoas diagnosticadas com DA não apresentam o alelo ε4.

 

Apesar de o diagnóstico da DA permanecer clínico, há um entendimento crescente de que biomarcadores desempenham um papel importante na definição clínico-patológica da doença. De acordo com Knopman e cols., a identificação do processo patogênico da DA, através de testes laboratoriais de biomarcadores do líquido cefalorraquidiano (LCR), no sangue, ou mesmo por meio de métodos de neuroimagem molecular, permite inferir a etiopatogenia da doença subjacente. As novas diretrizes do National Institute on Aging (NIA) e da Alzheimer’s Association (AA), dissociam os sintomas ou fenótipos de DA do processo patológico.

 

O gerenciamento do tratamento da doença de Alzheimer é multifatorial. Um primeiro passo envolve uma revisão completa dos medicamentos e suplementos para eliminar redundâncias e substâncias potencialmente deletérias. No Brasil, as drogas atualmente aprovadas para o tratamento da DA e incorporadas ao Sistema Único de Saúde (SUS) são os inibidores das colinesterases – IChE – (donepezila, galantamina e rivastigmina) e um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) do glutamato (memantina). Essas drogas fornecem benefícios modestos, porém significativos, mitigando os sintomas e retardando a incapacidade do paciente.

 

Doença de Alzheimer ou Demência?

 

Muitas pessoas buscam saber qual é a diferença entre a doença de Alzheimer e a demência. A demência, também chamada de transtorno neurocognitivo maior, segundo a American Psychiatric Association (APA), é um termo geral para um grupo específico de sintomas. A demência tem muitas causas, sendo que a DA é a causa mais comum de demência. O comprometimento cognitivo leve (CCL), também chamado de transtorno neurocognitivo leve, segundo a APA, é definido como uma condição clínica entre o envelhecimento normal e a demência.

 

McKhann e cols. ponderam que a demência, ou síndrome demencial, é definida a partir de sintomas cognitivos e comportamentais que interferem em atividades de vida diária (AVD), levando o indivíduo a um declínio funcional (ocupacional, doméstico ou social) em relação a níveis prévios, não explicáveis por um estado confusional agudo de causa orgânica (delirium) ou transtorno psiquiátrico maior. Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), a demência é considerada uma das condições clínicas mais devastadoras do mundo.

 

A demência é uma síndrome heterogênea que pode ser causada por várias condições médicas, sobretudo neurológicas. Uma forma clássica de caracterizar a demência é dividi-la em duas categorias: neurodegenerativas (também chamadas de irreversíveis) e não neurodegenerativas ou secundárias (potencialmente reversíveis). Apesar de útil, essa dicotomia apresenta problemas. Por exemplo, pacientes com demência podem ter, e em geral têm, doenças neurodegenerativas e não neurodegenerativas, que respondem, cumulativamente, pelo comprometimento cognitivo. 

 

Critérios diagnósticos de demência de qualquer etiologia

O diagnóstico de demência deve ser realizado por meio da anamnese e de uma avaliação cognitiva ou neuropsicológica, que demonstrem prejuízo em pelo menos dois dos seguintes domínios cognitivos:

a. Memória, caracterizada pelo comprometimento da capacidade para adquirir e evocar informações novas e recentes. Os sintomas incluem: repetição das mesmas perguntas ou assuntos; esquecimento de eventos, compromissos, lugar onde guardou seus pertences ou de percursos e rotas habituais;

 

b. Função executiva, caracterizada pelo comprometimento do raciocínio, da realização de tarefas complexas e do julgamento; compreensão pobre de situações de risco; redução da capacidade para cuidar das finanças; redução da capacidade de tomar decisões e de planejar atividades complexas ou sequenciais;

 

c. Habilidade visuoespacial, caracterizada pela incapacidade de reconhecer faces ou objetos comuns; desorientação; incapacidade de encontrar objetos no campo visual; dificuldade para manusear utensílios; dificuldade para vestir-se. Esses sintomas não podem ser explicáveis por deficiência visual ou motora;

 

d. Linguagem (expressão, compreensão, leitura e escrita), caracterizada pela dificuldade para encontrar e/ou compreender palavras; erros ao falar e escrever, com trocas de palavras ou fonemas e hesitações. Esses sintomas não podem ser explicáveis por déficit sensorial ou motor.

 

e. Personalidade, comportamento e conduta, caracterizados por alterações do humor; labilidade e flutuações incaracterísticas; agitação, apatia, desinteresse, isolamento social; perda da empatia e desinibição; comportamentos obsessivos, compulsivos ou socialmente inaceitáveis.

 

O comprometimento cognitivo é detectado e diagnosticado por uma combinação de: (a) uma história obtida do paciente e de um informante que o conheça bem e (b) uma avaliação cognitiva objetiva, seja um exame do estado mental pelo clínico (à beira do leito) ou uma avaliação neuropsicológica mais completa. Essa avaliação deve ser realizada quando a anamnese e o exame do estado mental à beira do leito não puderem fornecer um diagnóstico confiável. Além do diagnóstico, a avaliação cognitiva pode determinar a gravidade da doença e auxiliar na definição de sua etiologia.

 

O miniexame do estado mental (MEEM) continua sendo uma ferramenta útil para rastrear e avaliar a gravidade da demência, embora seja, provavelmente, menos informativo em algumas populações, como idosos com alto desempenho intelectual e pessoas com baixa escolaridade. A Avaliação Cognitiva de Montreal, ou do inglês Montreal Cognitive Assessment (MoCA), oferece uma avaliação mais ampla dos domínios cognitivos, sendo mais sensível do que o MEEM para a detecção do CCL e no diagnóstico precoce de demências neurodegenerativas. Todavia, há alguns problemas com a utilização da avaliação MoCA no Brasil: escassez de estudos validando a pontuação por escolaridade; limitado conhecimento no estadiamento da progressão de demências; e baixa utilização em ensaios clínicos, sobretudo na DA. Testes adicionais, incluindo avaliação neuropsicológica ampla, podem ser úteis nos casos em que testes de triagem ou impressão clínica são ambíguos.

 

Espectro Clínico da Doença de Alzheimer

 

O diagnóstico da demência da doença de Alzheimer permanece sendo eminentemente clínico, segundo as diretrizes do NIA-AA. A progressão da DA com alterações cerebrais imperceptíveis para a pessoa afetada para a DA com alterações cerebrais que causam distúrbios cognitivos é chamada de continuum da doença de Alzheimer. Nesse continuum, há três fases: DA pré-clínica, CCL associado à DA e a demência da DA. A demência da DA pode ser subdividida em leve, moderada e grave, segundo a AA.  Embora saibamos que o continuum começa com a DA pré-clínica e termina com demência grave, o tempo que os indivíduos passam, em cada fase do continuum, é variável. A duração de cada fase do continuum é influenciada pela idade, pela genética, pelo gênero e por outros fatores.

 

As alterações neurobiológicas da DA começam muito antes do início dos primeiros sintomas. Os biomarcadores podem ser muito importantes para o diagnóstico de DA nos estágios iniciais devido a apresentações clínicas oligossintomáticas ou mesmo na ausência de sintomas em indivíduos cognitivamente saudáveis, que, porventura, possam se beneficiar de intervenções modificadoras da doença quando estas estiverem disponíveis. O papel dos biomarcadores também difere um pouco em cada uma das fases da doença, estabelecendo alterações patológicas na DA pré-clínica e funcionando como um recurso complementar à avaliação clínica nas fases de CCL e demência.

 

A transição entre o envelhecimento cognitivo saudável e as primeiras manifestações de demência tem sido uma área de grande interesse. Definir os pontos iniciais de cada etapa do processo de deterioração clínica é um desafio. Entre pacientes com CCL, uma análise mostrou que, após dois anos de seguimento, 15% dos indivíduos com mais de 65 anos desenvolveram demência. Cerca de 32% dos indivíduos com CCL desenvolveram demência da DA nos cinco anos seguintes. Estudo evidenciou que, entre indivíduos com CCL que foram rastreados por ≥ 5 anos, 38% desenvolveram demência; no entanto, em alguns indivíduos, o CCL volta à cognição normal ou permanece estável. Identificar os indivíduos com CCL que têm maior probabilidade de desenvolver DA ou outras demências é um dos principais objetivos da pesquisa atual.

As novas diretrizes do NIA-AA para pesquisa clínica, propostas por Knopman e cols. em 2018, unificaram as três fases da DA (pré-clínica, CCL e a demência). As novas recomendações para o diagnóstico de DA são caracterizadas por um sistema baseado na avaliação da presença de biomarcadores no LCR e da neuroimagem molecular, sendo esse conhecido como o sistema ATN.

 

O sistema ATN e o estadiamento biológico da doença de Alzheimer

 

O sistema ATN representa um conceito baseado nas observações empíricas da última década sobre as relações entre marcadores de amiloide (“A”), tau (“T”) e neurodegeneração (“N”). Uma grande motivação para o desenvolvimento do sistema ATN é o reconhecimento de que os biomarcadores refletem os principais marcadores de diagnóstico da DA.

Esse novo sistema de classificação agrupa todos os principais biomarcadores de DA pelo processo patológico que cada um representa, sendo que os resultados são dicotomizados em positivo ou negativo (como, por exemplo, A+T-N+). Essas recomendações criam uma linguagem comum com a qual os pesquisadores podem caracterizar as alterações patológicas observadas em sujeitos de pesquisa diagnosticados com DA e facilitar a seleção de sujeitos para ensaios intervencionistas.

 

Knopman e cols. destacam que os problemas contínuos de inconsistências na nosologia clínica deveriam ser revisados, delineando dois esquemas categóricos de estadiamento clínico. Primeiro, um esquema de estadiamento cognitivo sindrômico, que compreende três categorias: cognitivamente saudável, CCL e demência (subdividida em leve, moderada e grave). E segundo, um esquema de estadiamento numérico que se aplica àqueles no continuum da DA e que substitui os rótulos sindrômicos tradicionais por seis estágios.

 

Recentemente, Palmqvist e cols. avaliaram o papel da P-Tau217 plasmática como um marcador diagnóstico para DA. Em uma amostra de 1402 participantes de três coortes selecionadas, a P-Tau217 plasmática discriminou a DA de outras doenças neurodegenerativas, com uma precisão significativamente maior do que os biomarcadores tradicionais baseados em achados da IRM, e seu desempenho não foi significativamente diferente das principais medidas baseadas em LCR ou PET. No entanto, outros estudos são necessários para otimizar os resultados, validar os achados em populações diferentes e não selecionadas e determinar seu papel potencial na prática clínica.

 

Correlação entre os biomarcadores da doença de Alzheimer e a função cognitiva

 

Estudos recentes demonstraram, de forma consistente, que pacientes com DA exibem uma diminuição da Aβ42 e um aumento de tau e tau fosforilada (P-tau) no LCR, quando comparados a controles saudáveis. Esses estudos confirmam que cada um desses biomarcadores diferencia pacientes com DA de controles pareados por idade com até 90% de sensibilidade e especificidade.

 

Skillbäck e cols. evidenciaram que os níveis de Aβ42 no LCR são cerca de 50% menores em pacientes com DA do que em pessoas saudáveis pareadas por idade. A agregação de proteína Aβ42 em placas amiloides e a consequente redução de sua disponibilidade no LCR são os mecanismos sugeridos para explicar a redução dos níveis de Aβ42 no LCR de pacientes com DA. Porém, esse achado não é suficiente para um diagnóstico etiológico de DA, visto que pode ocorrer redução dos níveis de Aβ42 em outras doenças, tais como demência por corpos de Lewy, demência vascular e angiopatia amiloide cerebral. Associação de Aβ42 com tau ou P-tau melhora a sensibilidade e a especificidade do diagnóstico da DA em comparação a qualquer um dos marcadores isoladamente.

 

É imperativo que os biomarcadores possam ser incorporados como exames complementares no diagnóstico e acompanhamento de pacientes com o espectro clínico da DA. O papel desses marcadores torna-se fundamental nas seguintes situações: (a) em indivíduos com CCL que desejem saber a etiologia do diagnóstico (se é devido ou não à DA); (b) nas apresentações atípicas de DA e em casos difíceis de diagnóstico diferencial com outras demências; (c) nos pacientes com DA de início precoce; (d) nas demências rapidamente progressivas; e (e) em pacientes nos quais uma avaliação abrangente seja inconclusiva. Cabe ressaltar que, nos casos relativamente típicos, uma abordagem individualizada da história, exames laboratoriais selecionados e neuroimagem convencional podem fornecer um diagnóstico confiável. Vale lembrar que nenhum biomarcador ou teste neuropsicológico pode fornecer, diretamente, o diagnóstico clínico de DA. O diagnóstico requer, necessariamente, a caracterização dos sintomas e do nível de comprometimento cognitivo e funcional por meio de uma avaliação clínica.

 

Abordagem Terapêutica da doença de Alzheimer

 

O gerenciamento da doença de Alzheimer requer o estabelecimento de metas compartilhadas e uma parceria entre o médico, o paciente e os cuidadores. Além disso, deve ser dinâmico, multifatorial e multidisciplinar. O gerenciamento da DA envolve: (a) diagnóstico preciso e precoce dos sintomas, combinados com um plano de atendimento personalizado proativo para o paciente e seu cuidador; (b) intervenções não farmacológicas e abordagens comportamentais; (c) tratamento farmacológico apropriado; e (d) ajuste dinâmico e pragmático do plano de cuidados de acordo com as mudanças nas metas e nos recursos do paciente e seu cuidador. Isso facilita uma aliança terapêutica continuada, contribuindo para a adesão, bem-estar e segurança do paciente e do cuidador. Os cuidadores são fundamentais para o sucesso do plano de cuidados.

 

O paradigma atual do tratamento da DA é a abordagem dinâmica dos sintomas e a redução do declínio clínico em longo prazo. Em primeiro lugar, a abordagem do paciente deve envolver a revelação sincera e compassiva do diagnóstico, de acordo com os desejos e as capacidades do paciente e seus familiares. Concomitantemente, faz-se necessário realizar uma psicoeducação personalizada a respeito da doença e um esclarecimento sobre o nome e o estadiamento da doença, o curso esperado, as opções de tratamento, as expectativas e necessidades de planejamento de vida e de assistência. Abordagens não farmacológicas ou comportamentais devem ser recomendadas com base nas prioridades, nas preferências, nas limitações, nos recursos e na ambientação do paciente e do cuidador.

 

Estudos recentes evidenciaram que, durante o curso de sua doença, 85% a 90% dos pacientes apresentaram sintomas neuropsiquiátricos ou comportamentos problemáticos, como sintomas não-cognitivos comportamentais e sintomas psicológicos e comportamentais da demência (SPCD), que estão associados a um declínio cognitivo mais rápido, institucionalização precoce, maior sofrimento, pior qualidade de vida, maior utilização dos serviços de saúde e gastos financeiros mais elevados. Intervenções não farmacológicas e estratégias comportamentais devem ser usadas como primeira linha de tratamento para melhorar sintomas neuropsiquiátricos (por exemplo, agitação, apatia, delírios e desinibição) e comportamentos problemáticos (por exemplo, resistência aos cuidados, comportamento de “sombra” ou de perseguição ao cuidador, transtorno de acumulação e comportamentos obsessivo-compulsivos) na DA. Os comportamentos problemáticos são angustiantes para pacientes e cuidadores e, se não forem tratados, cobram um preço devastador e levam a resultados insatisfatórios.

 

Somente após a consolidação das bases fundamentais do gerenciamento do tratamento, um plano de terapia farmacológica apropriada deve ser instituído. O tratamento atual da doença de Alzheimer se baseia no declínio da acetilcolina que existe na doença, secundário ao acometimento e à perda neuronal no núcleo basal de Meynert e à perda de receptores nicotínicos. O aumento da acetilcolina, na fenda sináptica, é conseguido pela diminuição da sua degradação através da inibição das colinesterases. No Brasil, três drogas inibidoras das colinesterases (IChE) são fornecidas pelo Ministério da Saúde: donepezila, rivastigmina e galantamina. Essas drogas possuem o mesmo perfil de segurança e eficácia, sendo indicadas nas fases leve e moderada da DA, como demonstrado nos ensaios clínicos. Recentemente, houve a aprovação da donepezila e da rivastigmina pelo Food and Drug Administration (FDA), órgão regulador de medicamentos nos Estados Unidos, para o tratamento de pacientes com DA grave.

 

Em relação ao sistema glutamatérgico, sabe-se que o glutamato é o neurotransmissor excitatório mais abundante do sistema nervoso central, fundamental para a memória e o aprendizado. Assim, por ser um antagonista de receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), a memantina foi a primeira droga aprovada para uso na fase moderada e grave da DA, sendo também fornecida pelo Ministério da Saúde.

Os IChE e a memantina possuem mecanismos de ação complementares, efeitos potencialmente aditivos e demonstram perfis aceitáveis de tolerabilidade e segurança. Embora não alterem o curso geral do declínio, essas drogas podem melhorar os sintomas cognitivos e comportamentais por períodos de seis meses a vários anos.

 

Prevenção primária da doença de Alzheimer e outras demências

 

O controle de fatores de risco para demência (prevenção primária) tem um grande impacto na incidência. Há evidências de que uma redução na frequência de fatores de risco tem um impacto potencial na prevalência de demência. Livingston e cols. demonstraram que 40% dos casos de demência, provavelmente, poderiam ser evitáveis ao abordar 12 principais fatores de risco modificáveis: hipertensão arterial sistêmica (HAS), obesidade e diabetes, depressão, perda auditiva, inatividade física, tabagismo, isolamento social, baixa educação formal (< 12 anos; incluindo a educação infantil e o ensino fundamental), ingestão excessiva de álcool, lesão cerebral traumática e poluição do ar. As intervenções preventivas na meia-idade (de 40 a 65 anos) incluem o tratamento de perda auditiva, HAS (pressão arterial sistólica ≤130 mmHg), obesidade, consumo excessivo de álcool (<21 unidades/semana) e a prevenção de injúria cerebral traumática.

 

As intervenções no final da vida (após os 65 anos) incluem a cessação do tabagismo, o tratamento da depressão, a atividade física, o combate ao isolamento social, o tratamento do diabetes e menor exposição à poluição do ar. Enfatiza-se que uma educação formal mais baixa na infância aumenta o risco de demência e não há evidências de proteção adicional após o ensino médio.

 

Considerações Finais

A alta prevalência de DA e seu grande impacto na capacidade funcional dos indivíduos afetados enfatizam a necessidade de desenvolver terapias mais eficazes, capazes de interromper ou retardar a progressão do processo degenerativo e melhorar os sintomas da doença. A caracterização do sistema ATN de biomarcadores é a evidência de um conceito mais amplo do processo patológico da doença. O impacto dessa nova percepção, nos estudos com biomarcadores e desenvolvimento de medicamentos, é evidente.

 

No entanto, os ensaios clínicos ainda enfrentam muitos desafios. Identificar o melhor alvo molecular e desenvolver protocolos adequados para avaliar os resultados da intervenção, usando biomarcadores de DA como parâmetros de avaliação primários, são estratégias necessárias para resolver esses desafios. Atualmente, o principal objetivo do diagnóstico de DA pré-clínica com biomarcadores é possibilitar uma intervenção terapêutica precoce.

 

As consequências da divulgação de um diagnóstico de DA, baseado na presença de biomarcadores, em um indivíduo clinicamente assintomático, ainda não são totalmente compreendidas, seja no contexto de pesquisa ou da prática clínica. Contudo, uma mudança de paradigma no diagnóstico da doença de Alzheimer, com a incorporação de biomarcadores sanguíneos, liquóricos e de neuroimagem molecular, já está se tornando uma realidade na rotina da prática clínica.

 

Texto extraído do Blog Residência e Portal Medicina Atual